فقدان یک تنظیم کننده ی اندوتلیال باعث مقاومت به انسولین می شود

دیابت شیرین(DM) ، به گروهی از بیماری های متابولیک اطلاق می شود که با هایپرگلیسمی مزمن و کاهش متابولیسم کربوهیدرات ها، لیپیدها و پروتئین ناشی از نقص در ترشح انسولین، یا در عملکرد انسولین یا هر دو مشخص می شود. بیش از 100 میلیون نفر در آمریکا اکنون با دیابت یا پیش دیابت زندگی می کنند، وضعیتی که اگر درمان نشود اغلب در عرض 5 سال منجر به دیابت نوع 2(T2DM) می شود. دیابت نوع 2 شایعترین شکلدیابت قندیاست، که 90 تا 95 درصد از کل بیماران دیابتی را تشکیل می دهد و انتظار می رود تا سال 2045 به 693 میلیون نفر افزایش یابد.دیابت نوع 2،  با افزایش خطر عوارض میکرو و ماکروواسکولار مانند نفروپاتی دیابتی، نوروپاتی ، رتینوپاتی و بیماری عروق کرونر همراه است، که تأثیرات عمیقی بر کیفیت زندگی این افراد دارد و هزینه های سرسام آوری را بر سیستم مراقبت های بهداشتی تحمیل می کند. مدیریت فعلی دیابت شامل مداخله در شیوه زندگی، نظارت معمول بر قند خون و درمان دارویی است. با این حال، هزینه های بالا، بهره وری متغیر و مشکل تحمل داروها، از موانع مهم استفاده از این درمان های دارویی است.

مقاومت به انسولین یک نقص اصلیدر دیابت نوع 2 است و شواهد روز افزون نشان می دهد که التهاب مزمن بافت های متابولیکی نقش علیتی در مقاومت به انسولین ناشی از چاقی بازی می کند. در طی التهاب مزمن، ماکروفاژها نقش مهمی در مقاومت به انسولین ناشی از چاقی بازی می کنند. پس از نفوذ ماکروفاژها به بافتهای متابولیکی مانند بافت چربی افراد چاق، سیتوکینهای پیش التهابی ترشحی آنها سیگنالینگ انسولین را مهار کرده و منجر به مقاومت به انسولین می شوند. یکی دیگر از عوامل اصلی التهاب مزمن، اندوتلیوم عروق است که عملکرد سلول های ایمنی را از طریق تنظیم مداوم ساختار و عملکرد خود، از جمله القای مولکول های چسبنده و سیتوکین های پیش التهابی، اختلال عملکرد سدی عروق و رگ زایی، هماهنگ می کند. اگرچه اختلال عملکرد و التهاب اندوتلیال در طی توسعه ی دیابت نوع 2مشاهده شده است، با این حال، اینکه چگونه عوامل خاص اندوتلیال، بر بافتهای متابولیکی تأثیر می گذارند، و نقش اساسی سلولهای اندوتلیال (EC) در حفظ هومئوستازی گلوکز و این که از تنظیم خارج شدن آن چگونه در بروز مقاومت به انسولین و دیابت نقش دارد، ناشناخته باقی مانده است.

مسیرBMP[1] ، به عنوان تنظیم کننده ی مهمی در حفظ یکپارچگی اندوتلیال و القای پاسخهای التهابی عروقی شناخته شده است.BMPER[2] ، که همچنین CV-2 نیز نامیده می شودبهBMP ها متصل می شود و یک تعدیل کننده ی خارج سلولی مسیر سیگنالینگ BMP9 است. محققان کشف کرده اند که BMPER نقشی اساسی در وقایع اندوتلیال با واسطه ی BMP و التهاب مزمن در عروق دارد. با این حال، قبل از این نقشBMPER ، در چاقی و مقاومت به انسولین بررسی نشده بود.

تنظیم کننده ی اندوتلیال متصل به پروتئین مورفوژنتیک استخوان(BMPER) ، سلولهای اندوتلیال را با استرس التهابی در ریز محیط های اندامهای مختلف تطبیق می دهد.

محققان در این مطالعه، یک کشف شگفت آور انجام دادند، آنها دریافتند کهBMPER بدون تأثیر بر التهاب مزمن، هومئوستازی گلوکز را تنظیم می کند. در حقیقت، BMPER محرک حساسیت به انسولین از طریق فعال کردن مسیر سیگنالینگ انسولین است و چنانچهBMPER ، در کل بدن یا بطور خاص در سلولهای اندوتلیال از بین برود یا کار نکند، باعث ایجاد هایپرانسولینمی، عدم تحمل گلوکز و مقاومت به انسولین بدون افزایش التهاب در بافتهای متابولیکی در موشها می شود.

 در سلولهای کبدی، این فعال سازی به اندوسیتوزBMPER  و تعامل آن باNiemann-Pick C1 (NPC1) ، - که یک پروتئین غشایی انتگرال است که مسئول حمل کلسترول در داخل سلول است-، نیاز دارد.

محققان دریافتند که موشهای فاقد BMPER در کل بدن یا تنها در سلولهای اندوتلیال،دچار نقایص مشابهی در متابولیسم گلوکز از جمله هایپرانسولینمی، مقاومت به انسولین و عدم تحمل گلوکز می شوند، که نشان می دهد اندوتلیوم عروقی از طریق ترشح تنظیم کننده های متابولیسمی، نقش علیتی در هومئوستازی گلوکز دارد.

 از همه مهمتر، تحویل پروتئین نوترکیبBMPER  یا ذرات آدنو ویروسی (AAV) مرتبط با آن، به طور چشمگیری مقاومت به انسولین و افزایش قند خون را در موش های دیابتی کاهش می دهد.

نتایج اخیر نشان می دهد که BMPER یک تنظیم کننده محافظتی برای هومئوستازی گلوکز است و می تواند به یک هدف درمانی بالقوه برای درمان دیابت تبدیل شود.

برای مطالعه ی متن کامل این مقاله می توانید به آدرس منبع مراجعه کنید.

منبع:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-22130-2

Nature Communications volume 12, Article number: 1927 (2021)